| dc.description.abstract | Norfloxacin is a third generation fluoroquinolone that was first introduced for treating urinary tract infections in humans. Later it became popular in the veterinary medicine as well and so it was approved for use in poultry in 1990. The most attractive characteristics of norfloxacin are good absorption when given orally, and maintenance of effective serum and tissue levels against a broad range of pathogens causing systemic infections. A pulse-dose regimen of fluoroquinolones has been suggested and widely used with the aim of achieving high peak concentrations and exploiting the post-antimicrobial effect. The lack of information on the continuous dosing treatment, together with the high importance of the poultry pathogen Escherichia coli and Pasteurella multocida infections, led us to compare the pharmacokinetic properties and efficacy of pulse dosing oral norfloxacin treatment with that of an established medication of continuous dosing, in broiler chickens and turkeys.
I. Study No.1. (Article No. II) Comparative efficacy study of pulse- and continuous dosing treatment of norfloxacin in an experimentally induced Pasteurella multocida infection in chickens and turkeys.
Experimental fowl cholera was induced in 60, healthy 10-week-old broiler chickens and 8 week old turkeys by intramuscular inoculation with approximately 80 CFU of Pasteurella multocida (X-73 strain) and with approximately 70 CFU of Pasteurella multocida (P-1059 strain), respectively. This method of infection proved to be useful for evaluating the efficacy of antimicrobial medication, by measuring mortality, daily weight gain, pathological responses, daily clinical score, and frequency of reisolation of Pasteurella multocida. Using this model, the treatment efficacy of pulse- and continuous dosing was compared.
Chickens and turkeys were allotted into three experimental groups: infected and untreated controls (n=20, Group 1); infected and continuous dosing treated with norfloxacin 100 mg/L (n=20, Group 2); infected and pulse dosing treated with norfloxacin 15 mg/kg (n=20, Group 3). Each bird in all groups of chickens and turkeys were injected with 1 ml diluted broth culture containing approximately 80 CFU/ml X-73 (A:1) and 70 CFU/ml P-1059 (A:3), respectively.
Norfloxacin was given to Group 2 and 3 in drinking water for 5 days, starting on the day of infection and one hour later of inoculation. The animals were clinically examined and the body weights were measured each day before the treatment.
The efficacy was evaluated on the basis of daily weight gain, daily clinical score, post-mortem scores and mortality rates of the animals, and recovery of bacteria from the liver, lungs, heart, spleen, bone marrow, joint, brain and the pectoral muscle of inoculation.
Norfloxacin administered as continuous- and pulse dosing to drinking water for 5 days was proved to be significantly superior as compared to the control group in both chickens and turkeys. Acute pasteurellosis developed in the infected, non-medicated group within 24 hours after infection, as evidenced by the mortality rate (100%, all birds died within 6 days), clinical signs (1.71±1.34), post-mortem lesions (20.95 ±1.81) and the recovery of the challenge strain (110 out of 120 samples) from all inoculated controls.
In chickens there were no convincing differences in daily weight gain between the two medicated groups (0.10±0.07 for continuous- and 0.09±0.04 for pulse-dose). There was slight variation in mortality (0% and 15% for continuous- and pulse-dose, respectively) and well characterized alteration in postmortem scores (0.20±0.62 and 2.40±4.71 for continuous- and pulse-dose, respectively), daily clinical scores (0.12±0.06 and 0.37±0.20 for continuous- and pulse-dose, respectively) and recovery of bacteria (0 and 20 out of 120 samples). It should be considered that the inoculum was approximately 80 CFU X-73 (A:1), close to its LD50 (19.6 CFU) value. In turkeys, where 15 fold (approximately 70 CFU P-1059 (A:3)) of the LD50 (4.67 CFU) was used, significant alteration was observed between the two different treatment schedule in all examined parameters, except the average daily weight gain.
Based on the results obtained from this study it can be concluded that continuous dosing in chickens and pulse dosing in turkeys were significantly more effective in treating Pasteurella multocida infection. These results were exactly the opposite as was expected by the pharmacokinetic properties described in the literature.
II. Study No.2. (Article No. III) Comparative efficacy study of pulse- and continuous dosing treatment of norfloxacin in an experimentally induced Escherichia coli infection in broiler chicks and turkey poults.
Experimental colibacillosis was produced in 40, healthy, 7-day-old broiler chickens and turkeys by intratracheal injection of 1X108 cfu/chick and 1.23X109 cfu/poult bacteria of Escherichia coli 260 (O1:F11), respectively. Two days before E. coli challenge all chicks were vaccinated with a live attenuated strain of bronchitis virus (H-52). This model of infection proved to be useful for evaluating the efficacy of antimicrobial medication, by recording mortality, weight gain, pathological alterations and frequency of reisolation of E. coli.
The chickens were allotted to 3 groups: infected and untreated controls (n=10, Group 1); infected and continuous dosing treated with norfloxacin (n=15, Group 2); infected and pulse dosing treated with norfloxacin (n=15, Group 3). Two days prior the start of the examination chickens were vaccinated through drinking water with Bronchovac II, infectious bronchitis virus H-52 attenuated strain (Ceva-Phylaxia, Budapest). Each bird in all groups was injected with 0.2 ml broth containing 1X108 cfu for chickens and 1,23X109 cfu for turkeys, respectively.
Norfloxacin treatments to Group 2 and 3 were initiated immediately after infection in drinking water and it was given for 5 days. Group 2 received continuous medication at 100 mg/L dose and Group 3 was given pulse dosing medication at 15 mg/kg. The body weight of animals was measured each day and the dosage was adjusted accordingly.
The birds were weight and clinically examined daily. The efficacy was evaluated on the basis of daily weight gain, daily clinical score, post mortem scores and mortality rates of the animals, and recovery of bacteria from the liver, spleen, lungs, air sac, heart and bone marrow.
Due to experimental infection, acute colibacillosis occurred in the infected, non-medicated controls with 40% mortality and 60% morbidity (clinical score of 1.77±1.27). Both treatment procedures effectively reduced the experimental colibacillosis in chickens as evidenced by the markedly decreased mortality (0% in both treated groups), the less pronounced clinical scores (0.25±0.11 continuous- and 0.18±0.08 pulse dosing) and pathological lesions (9.00±4.57 for the control and 1.67±2.32 and 0.87±1.55 for continuous- and pulse dosing, respectively), the better weight gains (12.40±6.32, 23.48±9.50 and 22.52±6.71 for control, continuous- and pulse dosing, respectively) and the low bacterial infestation (40 out of 60 samples in the control group, while 0 out of 90 samples for both treated groups), while there were no convincing differences between the two treatment regimens in turkeys. There was no significant difference between continuous- and pulse dosing concerning their effects on daily weight gain (22.54±9.07 and 20.46±5.75), daily clinical scores (0.14±0.15 and 0.16±0.07), and mortality (0 for both groups), but well characterized alteration in postmortem scores (1.13±1.64 and 0.47±1.06 for continuous- and pulse dosing, respectively) for the benefit of pulse dosing.
In summary, the results of the experiment clearly indicate that norfloxacin administered in the water at 15 mg/kg pulse dosing was more efficacious then norfloxacin administered in the water at 100 mg/L, continuous dosing in chickens. Results confirmed earlier observations on pharmacokinetic properties of norfloxacin in chicks and turkeys.
III. Study No.3. (Article No. IV) The plasma profile of norfloxacin in broiler chickens and in turkeys.
Failure to respond to antibiotics is a multifactorial problem involving complex interactions among host defence, the bacterium causing the infection and its suspectibility, and the concentration profile of antibiotic chosen for treatment. Unfortunately, little can be done to alter the clinical factors, such as long-standing disease, compromise of the immune system, or age. We have, therefore, focused a substantive effort on the factor affecting outcome which can be optimized, the dosage regimen for the antimicrobial agent employed. We contend that the clinical and bacteriological outcomes can be significantly improved by optimizing the regimen according to the MIC for the pathogens and the poultry’s norfloxacin pharmacokinetics. In birds, both the magnitude of exposure (peak concentration) and the duration of exposure (time above the MIC) are important for an optimal antibacterial effect.
The plasma profile of norfloxacin was studied in 12 healthy, broiler chickens and 12 turkeys, 7 weeks of age. Norfloxacin was administered to 2 groups of chickens and turkeys (6 birds/group) at a dose of 15 mg/kg, as pulse dosing and 100 mg/L as continuous dosing for 5 consecutive days in drinking water. Blood samples were taken from each animal before treatment and then 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 132 and 144 hours after the start of the medication during continuous dosing. During pulse dosing, on the first day blood samples were drawn 6 times at 2, 4, 6, 8, 12 and 22 hours after the drug administration. Then, blood samples were taken 3 times a day, 2 hours prior the start of pulse dosing treatment (22 hour) and 2 (6 hour) and 8 (12 hour) hours after the finishing of pulse dosing. Plasma concentrations of norfloxacin were measured using high-performance liquid chromatography.
Medicated water was readily consumed providing average daily norfloxacin intakes of 15.16 and 15.36 mg/kg in chickens and turkeys, respectively during continuous medication. Pulse dosing gave average daily norfloxacin intake of 15 mg/kg for both species. Steady-state plasma concentrations of norfloxacin during continuous treatment were reached by 36 h after the start of treatment in both avian species with means of 776.7±33.23 ng/ml in chickens and 682.5±28.55 ng/ml in turkeys. Maximum steady-state plasma concentrations varied with means of 835.0±28.81 ng/ml in chickens and 750.0±37.42 ng/ml in turkey, whereas minimum steady-state plasma concentrations were 715.0±54.68 ng/ml in chickens and 616.7±32.04 ng/ml in turkeys. During pulse dosing the plasma norfloxacin concentrations at 2 h after the first administration were 949.8±52.81 ng/ml in chickens and 810.8±40.99 ng/ml in turkeys. By 22 h, the plasma concentrations were 127.9±15.4 and 106.5±12.9 ng/ml in chickens and turkeys, respectively. The average steady-state plasma concentrations of norfloxacin were 365.32±39.31 ng/ml in chickens and 306.03±32.26 ng/ml in turkeys. The lower steady-state concentrations in turkeys compared to chickens are in good agreement with the previous finding of Laczay et al., who concluded that a reduced bioavailability due to lower extent of absorption and/or pronounced first pass metabolism or quicker elimination might contribute to the different plasma concentration-time profile in turkeys.
Results of pulse dosing were compared to those that were published in a previous publication of the authors, in which single oral norfloxacin administration to chickens, turkeys and geese were investigated. The pharmacokinetic data obtained from the present study compares considerably with the article statistics (in chickens Tcalc: 1.04, Tcri: 2.31; in turkeys Tcalc: 0.18, Tcri: 2.31). The plasma norfloxacin concentrations increased rapidly and reached the MIC90, 250 ng/ml in the first 20 minutes in both chickens and turkeys and remained above for 8 hours in chickens and 6 hours in turkeys. Therefore even with an 8 hour PAE the antimicrobial concentration is not sufficient to keep the microorganisms under continuous antibacterial pressure. Data of the daily pulse dosing demonstrated that every administration of the drug corresponds to a single, daily, repeated bolus administration. However pulse dosing achieved higher plasma concentrations more readily then continuous dosing.
Considering that the AUIC (AUC/MIC) can be used as an indicator of the pharmacodynamic potency of fluoroquinolones against pathogens, high AUIC exerts an exposure of longer duration to less sensitive strains. However, existing ideas are that Cmax is more closely related to reducing resistance and a Cmax/MIC ratio of over 2-3 could be sufficient. In our previously described, published, artificial disease models of Escherichia coli and Pasteurella multocida infection in chickens and turkeys the comparative efficacy of continuous- and pulse dose treatment was evaluated. In both reports the Cmax exceeded the MIC over 5-10 times and the AUIC was over 100 for the strains used, however substantial differences were obtained between dosing schedules. The published reviews and our findings support the view that low pathogenicity bacterial infection gives better recovery with continuous dosing, while severe bacterial infection shows improving effect following pulse dosing schedule.
In conclusion, administration strategies such as continuous dosing at 100 mg/L or pulse dosing medication at 15 mg/kg, may provide rational guidance to the veterinarian in the choice of appropriate chemotherapy, however, we recommend to treat bacterial infections of either high or low pathogenicity starting with pulse dosing for 4 hours and then maintaining continuous oral medication for 3-5 consecutive days. Nevertheless manufacturers recommend using fluoroquinolones in a pulse-dosing manner throughout the whole treatment period. Our recommended method of administration should help in preventing both the severe and less serious bacterial infections and could prevent the emergence of resistance against the fluoroquinolones. | en |
| dc.description.abstract | A norfloxacin harmadik generációs fluoroquinolon amelyet először a humángyógyászatban húgyúti dezinficiensként alkalmaztak. Később az állatorvosi gyakorlatban is elterjedt és 1990 óta baromfiban is engedélyezett készítmény. A norfloxacin legfigyelemreméltóbb tulajdonsága a jó felszívódás orálisan adagolva és a hatékony vér- és szövetszint fenntartása a kórokozók legszélesebb köre ellen még súlyos szisztémás fertőzések esetén is. Az állatorvosi gyakorlatban a pulzáló adagolás terjedt el azzal a céllal, hogy magas csúcskoncentrációt elérve használhassuk ki a posztantibiotikus hatást. A folyamatos kezelésről szóló beszámolók hiánya, valamint a baromfipatogén Escherichia coli és Pasteurella multocida fertőzések fontossága vezetett minket arra, hogy összehasonlítsuk az orális pulzáló norfloxacin adagolást a folyamatos gyógyszeritatással broiler csirkékben és pulykákban.
I. számú vizsgálat (II. számú cikk): A norfloxacin pulzáló- és folyamatos itatás hatékonyságának összehasonlító vizsgálata mesterségesen kialakított Pasteurella multocida fertőzés esetében csirkén és pulykán.
Mesterséges baromfikolera fertőzést hoztunk létre 80 CFU X-73 és 70 CFU P-1059 Pasteurella multocida pectoralis izomba való befecskendezésével 60 egészséges, 10 hetes broiler csirkében illetve 8 hetes pulykákban. Ez a mesterséges fertőzéses módszer hatékonynak bizonyult az antimikrobiális gyógykezelés hatékonyságának összehasonlítására a mortalitás, napi súlygyarapodás, klinikai pontszám, post mortem pontszám, valamint az eredeti Pasteurella multocida törzsek visszaizolálásának figyelembe vételével. Ezen modell felhasználásával összehasonlítottuk a pulzáló és folyamatos kezelés hatékonyságát.
Az akklimatizációs periódust követően a csirkéket és pulykákat randomizált módon 3, egyenlő számú állatot tartalmazó csoportba osztottuk: fertőzött, nem kezelt (n=20, 1. csoport, Kontroll csoport); fertőzött és folyamatos itatással, norfloxacinnal 100 mg/L adagban kezelt (n=20, 2. csoport); fertőzött és pulzáló itatással 15 mg/ttkg dózisban kezelt (n=20, 3. csoport) csoportok formájában. Minden csirke- és pulyka csoport összes madarát 1 ml higított leves kultúrával fertőztük, amely körülbelül 80 CFU/ml X-73 (A:1) illetve 70 CFU/ml P-1059 (A:3) tartalmazott csirkék, illetve pulykák esetében.
Norfloxacint adagoltunk a 2. és 3. csoportnak ivóvízbe 5 napon át a fertőzés napjától kezdve. A kezelés megkezdése előtt általános klinikai vizsgálatot végeztünk és lemértük testtömegüket.
A hatékonyságot a napi súlygyarapodás, klinikai pontszám, post mortem pontszám, az elhullások száma, valamint a baktériumok visszaizolálásának száma (máj, tüdő, szív, lép, csontvelő, izület, agy és a beadás helyén a pectoralis izom) alapján vizsgáltuk.
Az 5 napig tartó folyamatos- és pulzáló norfloxacin itatás szignifikánsan jobbnak mutatkozott a kontroll csoporthoz képest mind csirkékben, mind pulykákban. Akut pasteurellosis alakult ki a fertőzött, nem kezelt állatokban az első 24 órán belül, amit az elhullások száma (100%, minden állat elpusztult a 6. napig), klinikai tünetek (1,71±1,34), post mortem lelet (20,95±1,81) és a fertőzésre használt törzsek visszaizolálása (110 a 120 mintából) is alátámaszt.
Csirkében nem volt meggyőző különbség a napi súlygyarapodás tekintetében (0,1±0,07 folyamatos- illetve 0,09±0,04 pulzáló kezelés) a két kezelt csoport között. Enyhe, de szignifikáns különbség volt megfigyelhető az elhullások számában (0% folyamatos- illetve 15% pulzáló kezelés) és kifejezett eltérés a post mortem vizsgálat (0,20±0,06 folyamatos- illetve 0,37±0,020 pulzáló kezelés), napi klinikai pontszám (0,12±0,06 folyamatos- illetve 0,37±0,20 pulzáló kezelés) és a baktériumok reizolálása (0 a 120 mintából folyamatos- illetve 20 a 120 mintából pulzáló kezelés) tekintetében. Megfontolandó, hogy a fertőző dózis kb. 80 CFU X-73 (A:1) volt, amely csak négyszerese az LD50 (19,6 CFU) értéknek. Pulykában, ahol kb. 70 CFU P-1059 (A:3), az LD50 (4,67 CFU) 15-szörösével fertőztünk, a két kezelt csoport között minden vizsgált paraméterben szignifikáns különbség volt megfigyelhető. Csak a napi súlygyarapodásban nem volt különbség a két csoport között.
Ezen eredmények tükrében kijelenthetjük, hogy a folyamatos itatás csirkében, míg a pulzáló itatás pulykákban szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult a Pasteurella multocida kezelésében. Az eredmények az irodalmi adatokban közölt kinetikai vizsgálatok alapján vártakkal ellentétben alakultak.
II. számú vizsgálat (III. számú cikk): A norfloxacin pulzáló- és folyamatos itatás hatékonyságának összehasonlító vizsgálata mesterségesen kialakított Escherichia coli fertőzés esetében csirkén és pulykán.
Mesterséges colibacillosist alakítottunk ki 1X108 CFU/csibe és 1,23X109 CFU/pipe Escherichia coli 260 (O1:F11) intratracheális befecskendezésével 40 egészséges, 7 napos broiler csirkékben illetve pulykákban. Ez a fertőzéses módszer használhatónak bizonyult az antimikrobiális gyógykezelés hatékonyságának összehasonlítására a mortalitás, napi súlygyarapodás, klinikai pontszám, post mortem pontszám, valamint az eredeti E. coli törzsek visszaizolálásának mérésével.
Az akklimatizációs periódust követően a csirkéket és pulykákat randomizált módon 3 csoportba osztottuk: fertőzött, nem kezelt (n=10, 1. csoport, Kontroll csoport); fertőzött és folyamatos norfloxacin itatással kezelt 100 mg/L adagban (n=15, 2. csoport); fertőzött és pulzáló norfloxacin itatással kezelt 15 mg/ttkg dózisban (n=15, 3. csoport) csoport formájában. Az E. coli fertőzés előtt 2 nappal minden csibét Bronchovac II, IBV H-52 attenuált törzsét tartalmazó vakcinával itattunk le. Minden csoport minden madarát 0,2 ml higított leves kultúrával fertőztük, mely 1X108 CFU dózist tartalmazott csirkék illetve 1,23X109 CFU pulykák esetében.
A kezelés megkezdése előtt általános klinikai vizsgálatot végeztünk és lemértük az állatok testtömegét. A 2. és 3. csoport állatainak a fertőzés napjától kezdve norfloxacint adagoltunk ivóvízbe 5 napon át. A madarakat minden nap megmértük és klinikailag megvizsgáltuk.
A hatékonyságot a napi súlygyarapodás, klinikai pontszám, post mortem pontszám, az elhullások száma, valamint a baktériumok visszaizolálása (máj, tüdő, szív, lép, csontvelő és légzsák) alapján vizsgáltuk.
A mesterséges fertőzés hatására akut colibacillosis alakult ki a fertőzött, nem kezelt csoportban 40% elhullással és 60% morbiditással (1,77±1,27 klinikai pontszám). Mindkét kezelés hatékonyan csökkentette a kísérletes colibacillosist csirkékben, mint az jól látható a határozottan alacsonyabb elhullásból (0% mindkét kezelt csoportban), a kevésbé kifejezett klinikai- (0,25±0,11 folyamatos-, 0,18±0,08 pulzáló itatás esetén) és kórbonctani (9,00±4,57 a kontrollban, 1,67±2,32 folyamatos-, 0,87±1,55 pulzáló itatás esetén) pontszámokból, a jobb testtömeg gyarapodásból (12,40±6,32 a kontrollban, 23,48±9,50 folyamatos-, 22,52±6,71 pulzáló itatás esetén) és az alacsony visszaizolálások számából (40 a 60 mintából a kontrollban, 0 a 90 mintából mindkét kezelt csoportban). Ezzel szemben, nem volt meggyőző különbség a két kezelési mód között pulykákban. Nem volt szignifikáns különbség a folyamatos- és pulzáló itatás között a napi súlygyarapodás (22,54±9,07 és 20,46±5,75 folyamatos, illetve pulzáló), napi klinikai pontszám (0,14±0,15 és 0,16±0,07) és mortalitás (0% mindkét csoportban) szempontjából, de jól látható eltérés volt a post mortem pontszámokban (1,13±1,64 folyamatos- és 0,47±1,06 pulzáló itatás) a pulzáló adagolás javára.
Összegezve, az eredmények azt mutatják, hogy a norfloxacin adagolás ivóvízben 15 mg/ttkg adagban, pulzáló itatás formájában hatékonyabb volt, mint a 100 mg/L folyamatos kezelés csirkében. Az eredmények alátámasztják az irodalmi adatokban közölt kinetikai vizsgálatok alapján várt eredményeket csirkében és pulykában.
III. számú vizsgálat (IV. számú cikk): A norfloxacin pulzáló- és folyamatos itatás farmakokinetikai összehasonlító vizsgálata broiler csirkékben és pulykákban.
Az antibiotikumokra adott válasz hiánya multifaktoriális probléma, mely magában foglalja a komplex interakciót a gazdaszervezet védekezése, a baktérium faja és érzékenysége valamint a választott antimikrobiális szer kinetikai és dinámiás tulajdonságai között. Sajnos, a klinikai faktorokra kevéssé vagyunk hatással, mint például a krónikus betegségek, az immunrendszer nem megfelelő működése, vagy a kor. Ezért arra a faktorra koncentráltunk, amely a végkifejletet alapjaiban befolyásolja és emellett optimalizálható is, az alkalmazott antimikrobiális szer adagolása, illetve adagolási formája. Meggyőződésünk szerint, mind a klinikai, mind a bakteriológiai végeredményt szignifikánsan javíthatjuk, ha az adagolást a patogén kórokozók MIC értékéhez és a norfloxacin baromfikban mért farmakokinetikájához igazítjuk. Madarakban, mind az antibakteriális szer csúcskoncentrációja, mind a készítmény időbeni hatása (az idő a MIC felett) fontos az optimális antibakteriális hatás eléréséhez.
A norfloxacin farmakokinetikáját tanulmányoztuk 12, 7 hetes, egészséges broiler csirkén és 12, 7 hetes pulykán. Az állatokat 2 csoportba osztottuk (6 madár/csoport), és ivóvízben 15 mg/ttkg adagban pulzáló itatás formájában, valamint 100 mg/L dózisban folyamatos itatásos elrendezésben norfloxacinnal kezeltük 5 napig. Vérmintákat vettünk minden csoportból a kezelés előtt, valamit a folyamatos itatás alkalmazását követő 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 132 és 144 óra múlva minden állat szárnyvénájából. A pulzáló itatás alkalmával, a kezelés megkezdését követően az első nap 6 alkalommal, 2, 4, 6, 8, 12 és 22 órakor, valamint minden egyéb nap 3 alkalommal, 2 órával a kezelés megkezdése előtt (22 óra), és 2 (6 óra) illetve 8 (12 óra) órával az adagolás befejezése után. A plazma norfloxacin koncentrációját HPLC rendszer segítségével határoztuk meg.
A folyamatos kezelés alkalmával a madarak készségesen fogyasztották el a medikált ivóvizet 15,16 mg/ttkg norfloxacin felvételével csirkében, illetve 15,36 mg/ttkg adagban pulykában. A pulzáló itatás alkalmával a napi gyógyszerfelvétel 15 mg/ttkg volt mindkét fajnál. Folyamatos kezelés alkalmával a steady-state norfloxacin koncentrációt mindkét madárfaj a kezelés kezdete utáni 36. órára érte el, mely 776,7±33,23 ng/ml adódott csirkében és 682,5±28,55 ng/ml volt pulykában. A maximum steady-state koncentráció 835,0±28,81 ng/ml értéknek adódott csirkében, míg 750,0±37,42 ng/ml volt pulykában. A minimum steady-state koncentráció 715,0±54,68 ng/ml csirkében, valamint 616,7±32,04 ng/ml-nek mutatkozott pulykában. Pulzáló adagolás alkalmával a plazma norfloxacin koncentrációja 949,8±52,81 ng/ml csirkében és 810,8±40,99 ng/ml volt pulykában 2 órával az első beadást követően. A 22. órára a plazma koncentráció 127.9±15,4 ng/ml volt csirkében illetve 106,5±12,9 ng/ml pulykában. Az átlagos steady-state norfloxacin plazma koncentráció 365,32±39,31 ng/ml-nek adódott csirkében, míg 306,03±32,26 ng/ml volt pulykán. Az alacsonyabb steady-state koncentráció pulykánál a csirkéével összehasonlítva megfelel Laczay és mtsai. által leírtaknak, akik szerint a csökkent biológiai hasznosulás pulykában a rosszabb hatékonyságú felszívódásnak, és/vagy a kifejezettebb first-pass metabolizmusnak, vagy gyorsabb eliminációnak köszönhető.
A pulzáló adagolás eredményeit a szakirodalomban már megjelent cikk eredményeivel hasonlítottuk össze, amelyben az egyszeri, orális norfloxacin adagolás farmakokinetikáját vizsgálták csirkén, pulykán és libán. A jelen vizsgálatok adatai jól összevágnak a cikkben leírtakkal (csirkében a Tcalc: 1,04, Tcri: 2,31; pulykában Tcalc: 0,18, Tcri:2,31). A plazma norfloxacin koncentrációja gyorsan emelkedett, és a 20. percre elérte a 250 ng/ml, MIC90 értéket mind csirkében, mind pulykában, és további 8 órán át csirkében és 6 órán át pulykában a MIC90 érték felett maradt. Ennek következtében még a maximális, 8 órán át tartó PAE esetén is az antimikrobiális koncentráció nem elegendő a mikroorganizmusok folyamatos antibakteriális nyomás alatt tartásához. A pulzáló adagolás adatai azt bizonyítják, hogy a gyógyszer adagolása megfelel egy egyszeri, napi, folyamatos bólusz adagolásnak. Ugyanakkor a pulzáló adagolás sokkal gyorsabban, magasabb plazma koncentrációt ér el mint a folyamatos adagolás.
Figyelembe véve, hogy az AUIC-t (AUC/MIC) úgy használhatjuk, mint a fluoroquinolonok farmakodinámiás hatásának indikátorát a patogén kórokozók ellen, a magas AUIC hosszabb ideig gyakorol antibakteriális hatást a kevésbé érzékeny törzsekre. Csakhogy a jelenleg is széles körben elfogadott nézet szerint a Cmax szorosabban összefügg a rezisztencia kialakulásának csökkentésével, és a 2-3 fölötti Cmax/MIC arány elegendő. Az előzőekben tárgyalt, általunk publikált mesterséges fertőzéses Escherichia coli és Pasteurella multocida modellekkel a pulzáló- és folyamatos adagolás hatékonyságának összehasonlító vizsgálatát végeztük el csirkében és pulykában. Mindkét vizsgálatban a Cmax meghaladta 5-10-szeresen a MIC értékét és az AUIC értéke is 100 felett volt a használt törzsekre, azonban alapvető különbségeket véltünk felfedezni a két adagolási mód között. A publikált cikkek és saját vizsgálataink is azt a tényt támasztják alá, hogy az alacsonyabb patogenitású bakteriális fertőzések jobban gyógyulnak folyamatos adagolás hatására, míg a súlyos bakteriális infekciók jobban reagálnak a pulzáló kezelésre.
Összefoglalva, a norfloxacin adagolása mind 100 mg/L adagban folyamatos adagolás, mind 15 mg/ttkg dózisban pulzáló itatás során megfelelő hatékonysággal használható gyakorlati körülmények között is. Amennyiben a súlyos és az enyhe eseteket egyaránt közel azonos hatékonysággal szeretnénk kezelni, javaslatunk szerint a kezelést egy 4 órán át tartó pulzáló itatással célszerű elkezdeni, majd folyamatos itatással folytatni 3-5 napig. Jóllehet a gyártók a pulzáló adagolást javasolják a teljes kezelés ideje alatt, az általunk javasolt adagolási forma segít meggyógyítani mind a súlyos, mind az enyhe bakteriális fertőzéseket, valamint hozzájárul a fluoroquinolonok elleni rezisztencia kialakulásának késleltetéséhez. | hu |
