Biological evaluation of new beta-emitting radiopharmaceuticals for therapy of malignant and chronic diseases

Abstract

The dissertation presents an overview of the research conducted by the author examining the possibilities and roles of animal models in the development of novel, dual-use radiopharmaceutical systems for imaging and radionuclide therapy. The aims are embedded in the analysis of application of these radiopharmaceuticals in different animal model types. The first part presents the use of healthy animal models and artificial models of disease in the development diagnostic and therapeutic radiopharmaceuticals for the bone and joint system. The first study presents the preparation of 177Lu, an isotope emitting gamma and beta rays and suitable for both therapy and imaging. Preparation of the boneseeking carrier EDTMP molecule and the circumstances of the labelling reaction is also given. Studies present the role of healthy animal models in the molecule development: pharmacokinetics, imaging, and biodistribution analysis were obtained in mouse, rabbit, rat and dog species. An escalating radioactivity dose toxicity study is also presented in the dog. Results indicate exclusive bone binding of the labelled molecule that can not be detected in other organs one day after intravenous injection neither by imaging nor by biodistribution measurements. The author has also shown using the animal models that the molecule is taken up by the cortical area of remodeling bones, and it is very weakly present in the spongiosa, thus marrow toxicity is low. No toxic side-effects could be shown in dogs even at an injected dose of 37 MBq/kg bodyweight. Application of healthy animal models has had an important role because it revealed interspecies pharmacokinetic differences that in turn carry important consequences for human application. Application of an artificial disease model was investigated in the second study, in the development of a tin colloid radiopharmaceutical, labelled also with a beta and gamma emitting isotope 188Re. The study describes the room temperature preparation reaction of the radiocolloid and it presents its effects on synovium in a rabbit rheumatoid arthritis model of antigen-induced arthritis. In the second part, the author presents the use of naturally, spontaneously occurring dog cancers as animal models for the development of somatostatin analogue peptides (DOTA-TOC, HYNIC-TOC) that can be labelled with both therapeutic and diagnostic (90Y, 99mTc, 111In, 177Lu) radioisotopes. The study presented is the first application to the author’s knowledge of DOTA-TOC peptide for diagnostics and therapy of dog insulinoma. The results have shown that application of RIT gives effective therapeutic results in the dog, and naturally occurring animal cancers offer a very important role in pharmaceutical research and development.

A dolgozat a szerző új, kettős használatú, képalkotási és terápiás radiofarmakonrendszerek területén állatmodelleken folytatott kutatásainak összefoglalását adja. A dolgozat célja ezen radiofarmakonok állatmodelleken való alkalmazásának elemzése. Az első rész egészséges állatmodellek és mesterségesen létrehozott betegségmodellek használatát mutatja be a csont-ízületi terápiában és egyúttal képalkotásban is alkalmazható új radiofamakonok fejlesztése keretében. Az első kísérletsorozat a béta és gamma-sugárzó, képalkotásra és terápiára egyaránt alkalmazhatő 177Lu izotóp előállítását, a csonthoz kötődő EDTMP molekula előállításának és a jelölési reakción körülményeinek bemutatását adja. A vizsgálatok bemutatják a 177Lu- jelzett, csonthoz kötődő EDTMP molekula előállítását, valamint az egészséges állatmodell szerepét a molekula fejlesztésében: farmakokinetikai, képalkotó, és eloszlási elemzést adnak egér és nyúl illetve patkány és kutya állatfajokon. A szerző a kutya fajon elvégzett emelkedő dózisú toxicitási vizsgálatot is ismerteti. Az eredmények szerint a molekula specifikusan az átépülő csonthoz való kötődése minden fajban egyértelmű, más szervben az intravénás beadás után 1 nappal a molekula képalkotással és biodisztibúciós vizsgálattal nem mutatható ki. A szerző azt is kimutatta, hogy a molekula az átépülő csontok kortikálisához kötődik, a spongiosa állományában csak minimálisan van jelen. Kutyán a legmagasabb 37 MBq/kg injektált dózissal sem tudott kimutatni toxikus mellékhatást. Az egészséges állatmodellek alkalmazása a fajok közötti farmakokinetikai különbségek leírása miatt a humán alkalmazhatóság számára jelentős szerepet töltött be. A betegség-modell alkalmazását a szerző a második kísérletsorozatban egy szintén béta és gamma-sugárzó izotóp, a 188Re által jelzett ón kolloid esetében vizsgálja. Leírja a radiofarmakon szobahőmérsékleten való előállításának reakcióját, méreteloszlását valamint ismerteti szövettani hatásait a synoviumra antigén-indukált arthritis nyúl állatmodellen. A második részben a szerző bemutatja a természetes úton megbetegedett kutyák állatmodellként való alkalmazását terápiás és képalkotó izotópokkal (90Y, 99mTc, 111In, 177Lu) egyaránt jelezhető, daganatdiagnosztikára alkalmas szomatosztatin-analóg peptidekkel (DOTA-TOC, HYNIC-TOC). A közölt vizsgálatsorozatban a világon elsőként alkalmaztak DOTA-TOC peptidet terápiás és diagnosztikai célra kutya insulinomában. Az eredmények alapján a RIT kutyában mellékhatások nélkül, jó eredménnyel végezhető és a természetes állati daganatok modellként fontos szerepet tölthetnek be a gyógyszerfejlesztésben.